Découverte du transporteur de la sérotonine

Le (S)-citalopram (LEXAPRO®) et la paroxétine (PAXIL®) sont des molécules agissant comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Elles sont préconisées pour le traitement de la dépression, associée — ou non — à des troubles de l’humeur, et dans l’ensemble des troubles de l’anxiété. La mise au point de ces ISRS a été rendue possible en se référant à des études portant sur des protéines voisines comme le transporteur de la leucine bactérienne ou le transporteur de la dopamine chez la drosophile.

SERT via ipubli.inserm.fr - Effet des Inhibiteurs de Recapture de la Sérotonine au niveau de la fente synaptique

SERT via ipubli.inserm.fr – Effet des Inhibiteurs de Recapture de la Sérotonine au niveau de la fente synaptique

La résolution de la structure du transporteur de la sérine (en anglais, SERT, pour serotonin transporter) devrait aider au développement de nouveaux antidépresseurs plus actifs. Pour arriver à ce résultat, des chercheurs de l’Orégon ont tout d’abord cherché une forme du transporteur qui pourrait cristalliser. Le problème majeur étant son extraordinaire instabilité, il leur fallait trouver quelques sites à modifier pour améliorer cette stabilité sans altérer ce rôle de transporteur. L’équipe fut capable dans un premier temps de cristalliser une forme stable du SERT ayant subi trois mutations, mais celle-ci était dénuée de toute activité de transporteur. Néanmoins, ce modèle permit aux chercheurs de déduire qu’il existait deux sites de liaison, l’un étant le site actif, l’autre allostérique ; le (S)-citalopram se liant aux deux sites alors que la paroxétine ne se liait qu’au site principal. Ces structures ont montré comment lorsqu’un de ces composés se lie au site actif : il bloque le transporteur par un changement de conformation, comme un coin dans une porte.

Serotonin Transporter and Citalopram or Paroxetine via Nature.com

Serotonin Transporter and Citalopram or Paroxetine via Nature.com

Ces données devraient permettre non seulement la mise au point de nouveaux inhibiteurs, mais aussi permettre de mieux connaître les causes moléculaires responsables de divers troubles psychiatriques ou de résistance aux traitements antidépresseurs.

Sources :

  • Veille Scientifique de l’Académie Nationale de Pharmacie – Lettre n°38
  • Coleman, JA et al. (2016) X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporteur. Nature. 532 : 334-339
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